uniQure公布B型血友病基因疗法积极数据，因子IX活性6个月内持续增加，其中2名患者已达到正常范围丨医麦猛爆料
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2019年5月13日/医麦客 eMedClub/--5月10日，领先的基因治疗公司uniQure公布了B型血友病基因疗法AMT-061 IIb期临床试验的最新积极数据。该公司股价在上周五下午的交易中上涨了7％。
AMT-061是一种由AAV5载体和受专利保护的FIX-Padua变体组成的基因疗法，用于治疗严重和中度严重的B型血友病患者。更新数据显示，在单次施用AMT-061后，全部三名患者中FIX活性临床显著升高持续达六个月。
该疗法已获得美国食品和药物管理局(FDA)的突破性治疗指定，并获得了欧洲药品管理局(EMA)的优先药物(PRIME)监管倡议。
血友病主要分为 A 、B 两型。B型血友病是凝血因子IX(FIX)缺乏引起的凝血功能障碍，又称为Christmas病，约占血友病的15%～20%，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍。
目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、FIX浓缩物和重组FIX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
因此，已经有很多基因治疗公司试图以一次性方式将编码FIX/FVIII基因的功能性拷贝转移至患者体内，使肝脏表达缺失的凝血因子，从而消除患者的出血风险，达到治疗益处。或者，例如Sangamo公司，通过基因编辑技术实现在肝细胞DNA中插入F9基因的修正拷贝，以治疗B型血友病。
AMT-061的IIb期研究是在美国进行的一项开放标签、单剂量、单臂、多中心试验。3名严重血友病患者(内源性FIX活性低于1%)被纳入研究，接受单次2x10^13 vc/kg静脉注射。在使用AMT-061之前，全部3名患者对AAV5均表现出较低水平的预先存在的中和抗体，但并没有因此而被排除在试验之外。（由于预先存在针对不同AAV载体的中和抗体，第二和第三名患者之前已经筛选失败并被排除在另一基因治疗研究之外）
患者基线信息（图片来源：uniQure）
IIb期研究中，根据该公司去年11月公布的结果，单次施用AMT-061后6周：
全部3名患者的平均FIX活性增加至正常值的31％，超过阈值的FIX水平通常被认为足以显著降低出血风险。*流行病学数据表明，超过正常值12％的因子活性与自发性出血和因子使用的显著减少或消除有关。
第一名患者在给药后10周的FIX活性达到正常值的37％；第二名患者在给药后8周的FIX活性达到正常值的23％；第三名患者在给药后6周的FIX活性达到正常值的30％。
根据该公司2月8日公布的结果，单次施用AMT-061后12周：
全部3名患者的平均FIX活性增加至正常值的38％，超过通常认为足以消除或显著降低出血事件风险的阈值FIX水平。
第一名患者在给药后16周的FIX活性为正常值的48％，第二名患者在给药后14周的FIX活性为正常值的25％，第三名患者在给药后12周的FIX活性为正常值的51％。
此次公布的最新数据显示，单次施用AMT-061后6个月，全部3名患者的平均FIX活性增加至正常值的47%，均表现出持续升高的FIX水平，其中2名患者的FIX活性现已达到正常范围。
第一名患者FIX活性为正常值的51%，第二名患者FIX活性为正常值的33%，第三名患者FIX活性为正常值的57%。
AMT-061治疗后的FIX活性（图片来源：uniQure）
“我们相信这些惊人的临床数据表明，AMT-061有潜力将FIX的活性持续稳定地增加到正常范围，”uniQure首席医疗官Robert Gut博士说。“重要的是，这项研究中所有患者的结果显示，即使是那些之前其他基因治疗研究中筛选失败的患者，在给药6个月后也没有FIX活性丧失、没有出血事件，也不需要输注FIX替代治疗。此外，AMT-061仍然是安全的和具有良好的耐受性，没有患者需要接受免疫抑制相关的治疗。”
经过6个月的随访，没有患者报告严重的不良事件、血栓事件或生成FIX抑制剂。
uniQure首席执行官Matt Kapusta（图片来源：YouTube）
uniQure首席执行官Matt Kapusta表示：“我们很高兴能与大家分享这些最新的数据，并正朝着让B型血友病患者尽快用上AMT-061的目标努力。我们使用AMT-061的目标是让所有B型血友病患者都能获得一次性治疗，使FIX活性正常化并消除替代疗法的需要，而不存在需要免疫抑制或可能导致疗效丧失的免疫反应风险。这些更新的数据继续表明，AMT-061可能是第一个能够实现这一目标的基因疗法，并且我们仍然高度关注在今年年底前完成我们正在进行的关键性III期研究的入组。”
IIb研究阶段的患者将被随访52周，评估FIX活性、出血率和FIX替代治疗的使用情况，并将被监测5年以评估AMT-061的安全性。
uniQure的基因疗法早期版本AMT-060无法跟上竞争的步伐。AMT-060采用野生型FIX，早期测试中的10名患者治疗后平均FIX活性水平约为7％，结果曾被认为足够好。随着其他实验性基因疗法的进步，现在的标准更高了。
由于不利比较，uniQure使用AMT-061取代AMT-060。现有数据与Spark/辉瑞合作的基因疗法fidanacogene elaparvovec大致相同，后者的最新版本触发了FIX活性为正常值的38.1％至54.5％。
AMT-061是通过在AMT-060的转基因编码序列中引入2个核苷酸的变化而开发的，从而产生天然存在的高活性FIX-Padua变体。AMT-061 (AAV5-Padua hFIX)有望比AMT-060提高6-7倍的FIX活性。
AMT-060(AAV5-野生型hFIX)和AMT-061(AAV5-Padua hFIX)的比较（图片来源：uniQure）
值得注意的是，AMT-061可能具有其他优势。
Fidanacogene elaparvovec与需要用类固醇治疗的肝酶升高有关 - 这在AMT-061的IIb期试验中没有发现，AMT-061安全性的唯一不足是先前报道的AST轻微增加，但未经治疗或FIX活性丧失而得到解决；
AMT-061可能对预先存在中和抗体的患者有用，该组已被排除在fidanacogene elaparvovec的试验之外。此外，参与HOPE-B关键试验的患者将被检测是否存在预先存在的AAV5中和抗体，但不会根据其效价被排除在试验之外。uniQure此前的研究表明，AAV5基因疗法可能至少对97%的患者有效。
对于uniQure，仍然存在知识产权问题：AMT-061和fidanacogene elaparvovec都使用Padua FIX变体。Spark最初一直在使用这种变体，uniQure在2017年声称它已经获得了涵盖Padua变体的专利，尽管Spark在此之前一直致力于其项目。
uniQure称，它在美国和加拿大拥有多项已发布的专利，广泛涵盖了使用FIX-Padua变体的AAV基因疗法治疗出血性疾病(包括B型血友病)的方法。更多专利正在欧盟申请。
此前，Spark告诉Evaluate旗下Vantage，IP情况“有些混乱”。如果这些项目进入市场，这些问题可能会被解决。
AMT-061已进入III期研究入组，预计将招募50名患者。HOPE-B试验预计将在年底前完成注册，并在2020年提交生物制品许可申请(BLA)。
就目前而言，uniQure看起来很有希望成为第一。
参考出处：
https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3608549&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v=